手上有一个分子，想把它的中心部分换成另一套骨架，同时尽量保留外围取代基、关键药效团、3D 形状或结合模式——这类需求在药物设计里叫 scaffold hopping，更具体一点就是 core replacement。它和普通的相似性搜索不太一样：相似性搜索是”找整体相似分子”，而这里的目标更明确——固定一部分结构，只替换中心骨架。本文梳理一下目前免费或开源的可用工具和实操路线，从查替换先例、自动生成，到自建 RDKit pipeline 以及结构基础的生成模型，最后按不同场景给几条推荐组合。

这里的”免费/开源”包括免费网页工具、开源代码库，以及可免费使用的桌面/工作流工具。具体商业使用、部署、再分发和数据许可，请以各项目自己的许可证为准。

1. 问题定义与任务分类

1.1 问题定义

当前需求是：

已有一个分子，希望保留外围取代基或关键药效团，把分子中心部分替换成其他 scaffold。

这类问题通常可以称为：

• Core replacement
• Scaffold replacement
• Scaffold hopping
• Central linker replacement
• Bioisosteric scaffold replacement

它和普通 ligand-based similarity search 不完全一样。普通相似性搜索往往是”找整体相似分子”，而这里的目标更明确：固定部分结构，只替换中心骨架。

1.2 先判断你的任务属于哪一类（按连接点数量）

如果中心部分只有 2 个连接点，很多工具会把它当作 linker replacement / linker design。如果中心部分有 3 个或更多连接点，更接近经典 core / scaffold replacement。SwissBioisostere 的教程也按 attachment point 数量区分：side chain 为 1 个 R group，linker 为 2 个 R groups，scaffold 为 3 个 R groups。[8]

推荐把原分子先拆成：

R1 -- core/scaffold -- R2

或者多连接点情况：

R1 / R2 / R3 -- core/scaffold

然后根据 exit vectors（连接点）的数量选择工具路线：

• 2 个连接点 → 优先考虑 linker design 路线（DeLinker / DiffLinker / Link-INVENT）。
• 3 个及以上 → 优先考虑经典 core replacement（SwissBioisostere / ChemBounce / RDKit 自建）。

2. 方案总览表

3. 核心方案详解

3.1 方案一：SwissBioisostere —— 查历史上可替换的中心片段

类型：免费网页数据库 / bioisosteric replacement 资源 入口：https://www.swissbioisostere.ch/ 补充说明：https://www.expasy.org/resources/swissbioisostere

SwissBioisostere 非常适合”我有一个中心 scaffold，想看看能换成什么”的需求。Expasy 对它的说明是：它包含数百万个 molecular replacements 及其在 biochemical assays 中的表现，目的是给药物发现项目提供 bioisosteric modification 思路。[5] SwissBioisostere 自己的网站也说明它可以查询 historical knowledge on molecular replacements and their effect on bioactivity。[6] 2021 年更新论文明确把 scaffold hopping / linker replacement 作为用例；其中也说明：三点连接的片段通常对应 scaffold replacement，两点连接的片段通常对应 linker replacement。[7]

适合场景：

• 你已经能明确画出要替换的中心 core/scaffold；
• 想得到”有 ChEMBL / 文献先例支撑”的替换建议；
• 想看替换前后的 bioactivity 趋势，而不仅仅是枚举一堆结构。

局限：

• 更像”替换证据数据库”，不是完整的自动分子生成器；
• 结果仍要结合目标蛋白、构象、SAR、合成路线和 ADMET 进一步过滤。

3.2 方案二：ChemBounce —— 输入 SMILES 自动做 scaffold hopping

类型：开源 scaffold hopping 生成框架（近年比较直接面向该需求的工具） 论文：https://academic.oup.com/bioinformatics/article/41/9/btaf501/8251522 GitHub：https://github.com/jyryu3161/chembounce Colab 示例：https://colab.research.google.com/github/jyryu3161/chembounce/blob/main/chembounce_colab.ipynb

ChemBounce 的目标就是做 scaffold hopping：给定一个输入分子，识别其 core scaffold，并用 scaffold/fragment 库进行替换 [1,2]。Bioinformatics 论文介绍它会基于输入结构生成 scaffold-hopped 分子，使用来自 ChEMBL 的 scaffold library（规模约 300 万+ 片段），同时考虑 shape-based similarity constraints（Tanimoto 与 electron shape similarity）和 synthetic accessibility，以尽量保留药效团和潜在活性。[1] 它内部用 ScaffoldGraph 的 HierS 算法对输入结构做碎片化，并允许你保留特定部分（指定哪些片段不被替换）——这正好对应”只换中心、保留外围”的诉求。GitHub 说明中输出包括 “Final structure: the final result SMILES of scaffold hopping”，并提供预计算 scaffold fingerprints [2,3]；Colab 示例还支持自定义 hopping library。[4]

基本思路：

输入 hit SMILES
→ ChemBounce 识别 core scaffold
→ 使用 scaffold database 替换核心结构
→ 输出 scaffold-hopped candidates
→ 后续用 RDKit / docking / shape / pharmacophore 过滤

适合场景：

• 只有一个 hit/lead molecule，想快速生成一批替代中心 scaffold 的候选；
• 希望比纯 MMPA 更自动化，又比深度生成模型更容易上手；
• 不想一开始就自己写复杂的 RDKit pipeline；
• 希望输出候选具有一定结构多样性和合成可及性。

局限：

• 生成结构不代表一定可合成、可结合、可保持活性；
• 需要进一步检查连接点、价态、构象和药效团保持情况；
• 若对”要保留哪些部分”有非常严格要求，仍建议结合 RDKit 自定义规则。

推荐的后处理：

ChemBounce 输出
→ RDKit 标准化 → 去盐 / 去重 → valence check
→ PAINS / reactive group filter
→ Murcko scaffold clustering
→ 2D similarity / 3D shape similarity → pharmacophore matching
→ docking / MM-GBSA / FEP 等进一步验证

3.3 方案三：RDKit 自定义 Core Replacement Pipeline —— 最灵活、最可控

类型：开源 cheminformatics toolkit（BSD license） 官网/文档：https://www.rdkit.org/docs/Overview.html 核心 API：https://www.rdkit.org/docs/source/rdkit.Chem.rdmolops.html R-group 分解文档：https://www.rdkit.org/docs/source/rdkit.Chem.rdRGroupDecomposition.html

RDKit 官方 overview 写明它有 BSD license、C++ 核心、Python wrapper、2D/3D molecule operations、descriptor generation、PostgreSQL cartridge 以及 KNIME nodes。[9] 如果你已经明确知道：哪个中心 scaffold 要被替换、哪些外围取代基必须保留、有几个连接点、连接点方向或距离是否重要——那么 RDKit 是最可控的方案 [11,12,13]。

抽象形式：

R1 - old_core - R2   →   R1 - new_core - R2

或多连接点：

R1
 |
old_core - R2      →      new_core（同样接回 R1/R2/R3）
 |
R3

基本工作流：

1. 输入原始分子
2. 用 SMARTS 或 atom mapping 标记 old_core
3. 将分子拆分为 old_core + R groups
4. 准备带 dummy atoms 的 new scaffold library
5. 按连接点编号重新拼接
6. 生成候选分子
7. 做化学合理性、性质、形状和活性相关过滤

连接点表示（dummy atoms + atom map）：

[*:1]-new_core-[*:2]
R1-[*:1] + [*:1]-new_core-[*:2] + [*:2]-R2  →  R1-new_core-R2

RDKit 中最相关的 API / 模块：

• ReplaceCore()：移除分子的 core，并在保留下来的 side chains 上用 dummy atoms 标记连接点。[10]
• ReplaceSidechains()：反过来保留 core，把 side chains 替换成 dummy atoms，用于识别 attachment points。[10]
• ReplaceSubstructs() / reaction SMARTS / molzip / 自定义连接逻辑：把带 attachment labels 的新 scaffold 和原 R-groups 接回去。[10]
• rdkit.Chem.rdRGroupDecomposition / RGroupDecompose：按给定 core 分解 core 与 R groups。
• Murcko scaffold 相关工具、MMPA / fragmentation（rdMMPA.FragmentMol）相关工具。

优点：最高可控度、可精确定义保留/替换片段、可解释、便于接入内部规则/专利过滤/合成可及性评估，并可与 docking、pharmacophore、shape similarity 无缝衔接。

局限：需要写 Python；要自己处理 attachment labeling、价态、芳香性、立体化学、互变异构、去盐、canonicalization、重复结构和不合理结构过滤；生成的 2D 合理结构不代表 3D binding pose 合理。

特别适合的场景：ring replacement、bioisostere replacement、central linker hopping、hinge binder scaffold replacement、kinase inhibitor core hopping、GPCR ligand central core replacement、PROTAC linker/scaffold replacement、macrocycle 或 constrained scaffold 枚举。

3.4 方案四：REINVENT4 / Link-INVENT —— 生成式 scaffold hopping

类型：开源生成式分子设计框架 论文：https://link.springer.com/article/10.1186/s13321-024-00812-5 GitHub：https://github.com/MolecularAI/REINVENT4

REINVENT4 是一个开源生成式分子设计框架，支持 de novo design、scaffold hopping、R-group replacement、linker design、molecule optimization 和 library design 等任务 [15,16]。

适合场景：想生成更大的化学空间；希望引入多目标优化；不只是从现成 scaffold library 中替换；想同时优化性质、相似性、对接分数、药效团匹配等。

可以设置的约束（示例）：

保留关键外围片段 / 替换中心 scaffold
MW < 500 / cLogP 合理范围 / TPSA < 100
避免 PAINS / reactive groups
保持关键 pharmacophore / 3D shape similarity
docking score 不明显变差 / SA score 可接受

任务模式与需求的关系：

局限：配置复杂度高于 ChemBounce；需要合理设计 scoring function；生成分子需严格去重、过滤和人工审核；若没有高质量评分函数，结果可能新颖但药理意义有限。

3.5 方案五：把中心部分视为 Linker Design（深度生成模型）

有些分子的”中心 scaffold”本质上是连接两个或多个药效团的 linker。此时可以把问题重新定义为：固定左端片段和右端片段，重新生成中间 linker。

Left fragment - old linker - Right fragment  →  Left fragment - new linker - Right fragment

适合工具：

• DeLinker：开源深度生成模型，可把两个 RDKit mol 对象连接起来，用于 fragment linking、scaffold hopping 和 PROTAC design。GitHub 提供 scaffold hopping notebook。[17,18]
• DiffLinker：开源 3D diffusion linker design。给定 3D disconnected fragments 后在中间放置缺失原子并设计完整分子，可连接超过两个片段，并能设置 pocket 约束（让 linker 契合给定口袋）。[19,20]
• SyntaLinker：深度生成，展示了 fragment linking、lead optimization 和 scaffold hopping 用例。[21]
• REINVENT4 / Link-INVENT 与 RDKit linker enumeration（见上）。

推荐过滤指标：连接点数量匹配、连接点距离接近原分子、连接点方向合理、关键 HBD/HBA/hydrophobic centers 保留、3D shape similarity 可接受、pharmacophore feature alignment 可接受、docking pose 保留关键相互作用、合成可及性可接受。

什么时候优先用 linker design：如果你的分子可以明显切成 pharmacophore A - central part - pharmacophore B，那么 linker design 往往比泛泛的 scaffold hopping 更合适。这类任务中 2D replacement 往往不够，关键是保持 exit vector geometry 和 3D pharmacophore arrangement。

3.6 方案六：有蛋白结构时使用 Pocket-conditioned 方法（DiffHopp）

类型：pocket-conditioned scaffold hopping 生成模型（图扩散） 论文：https://arxiv.org/abs/2308.07416 GitHub：https://github.com/jostorge/diffusion-hopping

如果你有共晶结构、cryo-EM 结构、docking pose、AlphaFold 结构加可靠 binding site、或关键相互作用信息，可以考虑结构约束 scaffold hopping。DiffHopp 面向的问题是：给定 protein-ligand complex，生成保留关键分子特征但替换 scaffold 的新分子 [22,23]。

适合场景：有明确 binding pocket；原配体 pose 比较可信；替换 scaffold 时必须保留三维相互作用；希望新 scaffold 在 pocket 中几何合理。

优点：能考虑三维蛋白口袋环境；比纯 2D scaffold replacement 更贴近结构基础药物设计；适合结构生物学数据较充分的项目。

局限：更偏研究型；环境配置和模型使用成本较高；输出仍需 docking、MD、合成可行性和人工药化判断；不适合作为唯一决策依据。

相关方法补充：早期的深度 scaffold hopping 工作 DeepHop（Deep scaffold hopping with multimodal transformer neural networks，Zheng et al., 2021, J. Cheminform.） 把 scaffold hopping 当作 SMILES 序列翻译问题来做，是这一方向的代表性早期文献。[24]

4. 其他值得用的免费 / 开源工具

5. 商业工具备注（非免费，仅供对照）

药化界常用的两个经典商业 scaffold hopping / bioisostere 软件，功能强大但不免费，列出供对照：

• Cresset Spark：基于 field point / bioisostere 的 field-based scaffold hopping 与 bioisosteric replacement，自带来自商业筛选库、ChEMBL、VeHICLE 等的片段库。[38]
• OpenEye BROOD：经典的 fragment replacement 商业软件。[39]

如果只能用免费/开源方案，上文的 SwissBioisostere + ChemBounce + RDKit + DiffLinker 组合基本可以覆盖这两者的主要用途。

6. 针对”把中心部分换成其他 scaffold”的实操路线

路线 A：最快得到有文献先例的替换建议

原分子 → 标注中心 scaffold/linker → SwissBioisostere → 候选替换片段
→ RDKit 接回原 R-groups → 过滤和排序

推荐用于：项目早期，需要快速找几个可信的 scaffold hopping ideas，尤其希望避免纯生成模型发散。

步骤：

1. 在原分子中定义要替换的中心片段；
2. 用 R1/R2/R3 标注 attachment points；
3. 在 SwissBioisostere 查询 replacement；
4. 优先选择 attachment point 数量一致、几何关系相近、文献上下文接近的替换；
5. 用 RDKit 把新 scaffold 接回原来的 R-groups；
6. 去重、sanitize、性质过滤和 3D overlay。

路线 B：自动生成一批 scaffold-hopped 完整分子

输入 SMILES → ChemBounce → 生成 scaffold-hopped SMILES
→ RDKit / SwissADME / 自有模型过滤 → docking / shape / pharmacophore 复筛

推荐用于：一次性生成几十到几千个候选分子，并通过后处理筛掉不合理结构。

建议过滤指标：

• 结构合法性：RDKit sanitize、valence、aromaticity、charge、salt/mixture；
• 基础性质：MW、cLogP、tPSA、HBD/HBA、rotatable bonds、Fsp3、QED、SA score；
• 相似性：ECFP/Tanimoto 不宜过高也不宜过低；必要时加 pharmacophore fingerprint；
• 3D：conformer generation、shape overlay、pharmacophore alignment；
• 结构警报：PAINS、reactive/toxicophores、unstable groups；
• 项目相关：docking score、interaction fingerprint、已知 SAR rules、selectivity filters。

路线 C：自建可控 pipeline，适合长期使用

原分子 + core SMARTS
  → RDKit ReplaceCore() 得到带 dummy labels 的 R-groups
  → 候选 scaffold 库（要求 attachment labels 匹配）
  → reaction SMARTS / molzip / 自定义连接
  → enumerate → canonicalize + deduplicate
  → property / 2D / 3D / docking filters

推荐用于：团队内希望把 scaffold hopping 做成可复用工作流，并且有内部 compound library、SAR 数据或 scoring model。

候选 scaffold 库可以来自：

• SwissBioisostere replacement；
• ChEMBL / BindingDB / PubChem 中同靶点活性分子拆解；
• mmpdb 从内部 SAR 中挖出的 transformation rules；
• ScaffoldGraph 从 active set 里总结出的 scaffold network；
• 自己定义的 bioisostere scaffold list；
• ChemBounce 或其他生成式模型输出。

路线 D：有 3D 结合构象时，优先考虑 linker/scaffold 生成模型

共晶 ligand 或 docking pose
  → 删除中心 scaffold/linker
  → 固定两端或多个关键 fragments 的 3D 坐标
  → DeLinker / DiffLinker / Link-INVENT / DiffHopp
  → 生成新 linker/core
  → 3D overlay + docking + interaction fingerprint
  → MD 或 MM-GBSA → 合成可行性检查

推荐用于：你知道原分子两端分别抓住 binding pocket 的关键相互作用，中间 core 主要负责几何连接、构象限制或 physicochemical tuning。这类任务中 2D replacement 往往不够，关键是保持 exit vector geometry 和 3D pharmacophore arrangement。

7. 工具选择建议

8. 优先级建议（推荐组合）

如果你现在只有一个分子，想快速得到候选：

SwissBioisostere → ChemBounce → SwissSimilarity / shape-based screening
→ RDKit 精修枚举 → docking / pharmacophore / ADMET 复筛

如果你们团队会写 Python，想做成可复用流程：

RDKit + mmpdb + ScaffoldGraph + 自定义 scaffold 库 + 3D shape/pharmacophore filtering

如果你们更偏 GUI / 不想完全写代码：

SwissBioisostere + SwissSimilarity + DataWarrior / KNIME RDKit nodes

如果你们有蛋白结构或可靠 ligand pose：

DeLinker / DiffLinker / REINVENT4-Link-INVENT / DiffHopp + docking + interaction fingerprint

9. 最小可行流程（MVP）

对于当前需求，最小可行流程可以是：

1. 准备输入分子的 SMILES
2. 明确中心 scaffold 的原子范围
3. 明确需要保留的外围片段
4. 使用 ChemBounce 生成第一批 scaffold-hopped molecules
   （或先用 SwissBioisostere 找有先例的替换片段）
5. 用 RDKit 检查：
   - 是否保留关键外围结构
   - 是否成功替换中心 scaffold
   - valence 是否正确 / 是否去重
   - MW / cLogP / TPSA / HBD / HBA 是否合理
6. 如果有蛋白结构，进一步 docking
7. 如果无蛋白结构，做 3D shape / pharmacophore similarity
8. 人工挑选 20–100 个候选进入下一轮评估

如果你已经非常清楚中心部分和连接点，则推荐可控枚举流程：

1. 用 SMARTS 定义 old_core
2. 用 RDKit ReplaceCore() 拆分 R groups
3. 准备 [*:1]-new_scaffold-[*:2] 形式的 scaffold library
4. 用 molzip / reaction SMARTS / 自定义拼接生成新分子
5. 过滤和验证

10. 小结

对于”把分子中心部分换成别的 scaffold”这个问题，优先建议：

1. 先用 SwissBioisostere 找有历史先例的 scaffold/linker replacement；
2. 再用 ChemBounce 快速生成完整 scaffold-hopped 分子；
3. 用 RDKit 做可控的拆解、连接、去重和性质过滤；
4. 用 SwissSimilarity / Shape-it / USRCAT / pharmacophore search 找 2D 不像但 3D/药效团相似的 scaffold hops；
5. 如果有 3D pose，再上 DeLinker、DiffLinker、REINVENT4/Link-INVENT 或 DiffHopp 这类生成模型。

最稳的实际组合是：

SwissBioisostere + RDKit + ChemBounce + 3D shape/pharmacophore 复筛

11. 参考文献

全文引用统一为连续编号 [1]–[39]，重复的文献（如 ChemBounce 论文、REINVENT4 论文/仓库等）已合并。

• [1] ChemBounce: a computational framework for scaffold hopping in drug discovery. URL: https://academic.oup.com/bioinformatics/article/41/9/btaf501/8251522
• [2] ChemBounce GitHub repository. URL: https://github.com/jyryu3161/chembounce
• [3] ChemBounce README: scaffold fingerprint database notes. URL: https://github.com/jyryu3161/chembounce/blob/main/README.md
• [4] ChemBounce Colab notebook. URL: https://colab.research.google.com/github/jyryu3161/chembounce/blob/main/chembounce_colab.ipynb
• [5] Expasy / SIB: SwissBioisostere resource page. URL: https://www.expasy.org/resources/swissbioisostere
• [6] SwissBioisostere official website. URL: https://www.swissbioisostere.ch/
• [7] SwissBioisostere 2021: updated structural, bioactivity and physicochemical data. URL: https://academic.oup.com/nar/article/50/D1/D1382/6426059
• [8] SwissBioisostere Tutorial 4: replacement of linkers and scaffolds; side chain/linker/scaffold R-group definitions. URL: https://www.swissbioisostere.ch/tutorials.html
• [9] RDKit overview documentation. URL: https://www.rdkit.org/docs/Overview.html
• [10] RDKit rdkit.Chem.rdmolops API documentation: ReplaceCore, ReplaceSidechains, ReplaceSubstructs. URL: https://www.rdkit.org/docs/source/rdkit.Chem.rdmolops.html
• [11] RDKit R-group decomposition documentation. URL: https://www.rdkit.org/docs/source/rdkit.Chem.rdRGroupDecomposition.html
• [12] RDKit blog: R-group decomposition and molzip. URL: https://greglandrum.github.io/rdkit-blog/posts/2022-03-14-rgd-and-molzip.html
• [13] RDKit blog: R-group decomposition tutorial. URL: https://greglandrum.github.io/rdkit-blog/posts/2023-01-09-rgd-tutorial.html
• [14] RDKit shape alignment API documentation. URL: https://www.rdkit.org/docs/source/rdkit.Chem.rdShapeAlign.html
• [15] Reinvent 4: Modern AI-driven generative molecule design. URL: https://link.springer.com/article/10.1186/s13321-024-00812-5
• [16] REINVENT4 GitHub repository. URL: https://github.com/MolecularAI/REINVENT4
• [17] DeLinker scaffold hopping notebook. URL: https://github.com/fimrie/DeLinker/blob/master/examples/DeLinker_scaffold_hopping.ipynb
• [18] DeLinker on bio.tools. URL: https://bio.tools/delinker
• [19] DiffLinker GitHub repository. URL: https://github.com/igashov/DiffLinker
• [20] DiffLinker paper in Nature Machine Intelligence. URL: https://www.nature.com/articles/s42256-024-00815-9
• [21] SyntaLinker paper. URL: https://pubs.rsc.org/sc/article/11/31/8312/705774/SyntaLinker-automatic-fragment-linking-with-deep
• [22] DiffHopp: A Graph Diffusion Model for Novel Drug Design via Scaffold Hopping. URL: https://arxiv.org/abs/2308.07416
• [23] DiffHopp GitHub repository. URL: https://github.com/jostorge/diffusion-hopping
• [24] Deep scaffold hopping with multimodal transformer neural networks (DeepHop). Zheng S, et al. J. Cheminform. 2021;13(1):87. URL: https://jcheminf.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13321-021-00565-5
• [25] mmpdb on PyPI. URL: https://pypi.org/project/mmpdb/
• [26] mmpdb GitHub repository. URL: https://github.com/rdkit/mmpdb
• [27] ScaffoldGraph paper in Bioinformatics. URL: https://academic.oup.com/bioinformatics/article/36/12/3930/5814205
• [28] ScaffoldGraph GitHub repository. URL: https://github.com/UCLCheminformatics/ScaffoldGraph
• [29] SwissSimilarity on Expasy. URL: https://www.expasy.org/resources/swisssimilarity
• [30] The SwissSimilarity 2021 Web Tool. URL: https://www.mdpi.com/1422-0067/23/2/811
• [31] DataWarrior official site. URL: https://openmolecules.org/datawarrior/
• [32] RDKit Nodes for KNIME. URL: https://www.knime.com/rdkit
• [33] ZINCPharmer paper in Nucleic Acids Research. URL: https://academic.oup.com/nar/article/40/W1/W409/1072552
• [34] ZINCPharmer on bio.tools. URL: https://bio.tools/zincpharmer
• [35] Shape-it GitHub repository. URL: https://github.com/rdkit/shape-it
• [36] USRCAT paper. URL: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3505738/
• [37] OpenPharmacophore GitHub repository. URL: https://github.com/uibcdf/OpenPharmacophore
• [38] Cresset Spark (field-based scaffold hopping / bioisosteric replacement，商业软件). URL: https://www.cresset-group.com/software/spark/
• [39] OpenEye BROOD (fragment replacement，商业软件). URL: https://www.eyesopen.com/brood

完